Surveillance réglementaire de la thérapie génique : où en sommes-nous ?
Un article de Christine Piscitelli et Jessica Kokosinski, G&L Scientific
Introduction
Considérée comme un concept théorique il y a plus de 50 ans, la thérapie génique est finalement devenue une réalité thérapeutique apportant des bénéfices significatifs à la santé humaine. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis définit la thérapie génique comme une technique qui « cherche à modifier ou à manipuler l'expression d'un gène ou à altérer les propriétés biologiques de cellules vivantes à des fins thérapeutiques ». À ce jour, il n'existe que quatre produits de thérapie génique approuvés par la FDA qui introduisent un nouveau matériel génétique dans les cellules d'un patient. Toutefois, la FDA signale qu'il existe plus de 900 demandes actives de nouveaux médicaments de recherche (IND) dans ce domaine, portant sur des traitements de maladies telles que le cancer, les maladies génétiques et les maladies infectieuses [1].
Le cadre réglementaire du développement et de la fabrication des produits de thérapie génique comprend des règlements et des documents d'orientation, y compris l'interprétation de ces documents par les régulateurs et les promoteurs au fur et à mesure de l'expérience acquise dans la pratique. Aujourd'hui, les produits de thérapie génique sont réglementés par le Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) de la FDA. La FDA exige la soumission d'une demande IND avant de commencer les études cliniques, et une demande de licence de produit biologique (BLA) approuvée pour commercialiser le produit aux États-Unis. Toutefois, ce cadre réglementaire n'existait pas lorsque la possibilité de modifier les gènes humains est apparue dans les années 1960. Depuis lors, les régulateurs ont veillé à ce que le cadre réglementaire et la surveillance évoluent en permanence pour suivre le rythme de chaque nouvelle percée scientifique et de chaque progrès dans le domaine. Pourtant, le chemin pour arriver au point où nous en sommes aujourd'hui n'a pas toujours été facile : faire progresser la science et la santé humaine tout en accélérant la mise à disposition de produits de thérapie génique sûrs et efficaces est un équilibre délicat qui peut être semé d'embûches.
Bref historique de la thérapie génique et de la surveillance réglementaire aux États-Unis
Bien que la thérapie génique soit une frontière apparemment nouvelle pour les produits biothérapeutiques, son histoire remonte au début du siècle dernier. Cette discipline est née de deux découvertes importantes faites dans la première moitié des années 1900 : la découverte par Frederick Griffith du « principe de transformation » lors de l'étude des bactéries pneumocoques en 1928, suivie de la découverte par Avery et al. en 1944 que la transformation bactérienne se fait par l'ADN [1]. En 1961, la première transformation génétique héréditaire médiée par l'ADN a été démontrée avec succès dans des cellules de mammifères par Waclaw Szybalski [3]. Cette étude a finalement jeté les bases de la thérapie génique comme stratégie potentielle pour corriger l'ADN défectueux dans les cellules humaines. Peu après, la recherche sur le transfert de gènes et son potentiel d'application clinique ont commencé à se développer.
Au début des années 1970, la première étude directe de thérapie génique sur l'homme a tenté sans succès de traiter deux jeunes patients souffrant d'une maladie génétique, l'hyperargininémie [2]. À l'époque, les études sur la thérapie génique chez l'homme étaient peu encadrées par la réglementation. Les membres de la communauté scientifique ont commencé à exprimer une inquiétude croissante quant à la sécurité et aux questions scientifiques, sociales et éthiques soulevées par la thérapie génique sur l'homme. L’exemple le plus notoire est un article d'opinion rédigé en 1972 par Theodore Friedmann et Richard Roblin. Bien que Friedmann et Roblin aient cru au potentiel de la thérapie génique pour traiter les maladies génétiques chez l'homme et qu'ils aient encouragé la poursuite des recherches dans ce domaine, ils ont également souligné la nécessité d'approfondir les connaissances scientifiques et de mettre en place une réglementation avant d'autoriser de nouveaux essais cliniques sur des êtres humains [4].
En 1974, un cadre réglementaire de la thérapie génique a commencé à prendre forme aux États-Unis. Les National Institutes of Health (NIH) ont créé le comité consultatif sur l'ADN recombinant (RAC) afin de renforcer la surveillance de la recherche fondamentale et clinique impliquant l'ADN recombinant, puis ont étendu son champ d'action à la recherche sur le transfert de gènes humains. Les régulateurs et la communauté scientifique ont continué à faire des progrès considérables pour aborder les implications éthiques, juridiques et sociales de la thérapie génique et améliorer la protection des patients au cours des 25 prochaines années. Plusieurs niveaux de surveillance et de réglementations fédérales et locales ont été établis à cette époque. Le système de comité d’examen institutionnel (IRB) a été mis en place, le RAC a élaboré des lignes directrices en matière de biosécurité, le NIH a publié des lignes directrices pour la recherche sur les molécules d'ADN recombinant et a créé des comités institutionnels de biosécurité (IBC), et la FDA a commencé à réglementer les produits de thérapie génique et a publié son premier document d'orientation sur la thérapie cellulaire et génique [5]. La FDA et les NIH ont continué à encourager les innovations dans le développement des produits de thérapie génique tout en éliminant les redondances dans les mesures de surveillance. En 1997, la FDA a assumé l'autorité exclusive d'approuver les protocoles de transfert de gènes et les produits de thérapie génique, tandis que les NIH ont éliminé l'approbation des protocoles individuels par les directeurs et ont transféré les responsabilités du RAC vers un rôle consultatif [5,6].
Le premier essai américain de thérapie génique avec une tentative thérapeutique chez l'homme a eu lieu en septembre 1990 au NIH Clinical Center [2]. Il constituait le premier essai de thérapie génique sous la supervision de la FDA. Tout au long des années 1990, le nombre des essais a augmenté progressivement, mais pas de façon constante. À la fin de la décennie, 484 essais cliniques de thérapie génique avaient été approuvés, étaient en cours ou achevés dans le monde entier, le pic ayant été atteint en 1999 (117 essais) [7]. Bien que les résultats d'un grand nombre de ces essais aient été infructueux, la recherche semblait prometteuse car aucun problème majeur de sécurité n'avait été soulevé. Le potentiel de la thérapie génique pour traiter et guérir certaines des maladies les plus débilitantes demeurait encourageant.
Malheureusement, l'essor des années 1990 a été terni par plusieurs événements tragiques qui ont mis en évidence les nombreuses incertitudes qui pesaient à l'époque sur la sécurité, l'efficacité et les effets à long terme de la thérapie génique sur l'homme. La mort de Jesse Gelsinger, 18 ans, décédé d'une réaction immunitaire massive lors d'un essai de sécurité de thérapie génique en septembre 1999, a accentué les risques associés aux vecteurs viraux [2]. Le risque de mutagenèse insertionnelle a été observé plus tard, au début des années 2000, lorsque cinq des 20 jeunes patients participant à un essai européen ont développé une leucémie liée au transfert de gènes 2 à 5 ans et demi après la thérapie génique, entraînant la mort d'un enfant [8]. Ces cas ont démontré le potentiel d'effets indésirables graves associés à la thérapie génique et ont mis en évidence la nécessité de renforcer la surveillance réglementaire et les précautions de sécurité. Ils ont conduit la FDA et les NIH à prendre des mesures individuelles et coopératives supplémentaires pour renforcer les protections des participants aux essais. Parmi ces initiatives, citons la mise en place du plan de surveillance des essais cliniques de thérapie génique et des symposiums sur la sécurité des transferts de gènes. [9]. Le site ClinicalTrials.gov a également été lancé, offrant un haut niveau de transparence pour les essais de thérapie génique menés par des promoteurs publics et privés [6]. En outre, les NIH et la FDA ont lancé conjointement le système d'information sur la recherche clinique relative aux modifications génétiques (GeMCRIS), une ressource d'information et un outil d'analyse pour coordonner les rapports sur les effets indésirables et élargir l'accès du public aux rapports sur les cas graves. [5]. Malheureusement, malgré ces efforts, la confiance dans la thérapie génique a commencé à vaciller. Après avoir atteint un nouveau pic en 2008, le nombre d'essais cliniques achevés, en cours ou approuvés dans le monde a diminué entre 2009 et 2012 [7].
Une nouvelle ère pour la thérapie génique et la surveillance réglementaire aux États-Unis
Au cours des huit dernières années, le domaine de la thérapie génique semble avoir enfin atteint un tournant majeur aux États-Unis. La découverte de nouvelles technologies et les progrès réalisés en matière de systèmes d'administration de gènes plus sûrs ont permis de faire un bond en avant. En 2017, les trois premiers produits de thérapie génique ont été approuvés pour une utilisation sur le marché américain : Kymriah (Novartis), Yescarta (Gilead) et Luxturna (Spark Therapeutics). Kymriah et Yescarta sont des thérapies géniques cellulaires pour le traitement du cancer (traitements ex vivo), tandis que Luxturna est une thérapie génique basée sur un vecteur de virus adéno-associé (AAV) indiquée pour le traitement d'une forme héréditaire de cécité. Le Luxturna a été qualifié d'autorisation historique car il s'agissait du premier produit de thérapie génique autorisé à être administré in vivo et du premier à cibler une condition génétique spécifique [6]. Une autre étape a été franchie en 2019 lorsque la FDA a approuvé Zolgensma (AveXis), la deuxième thérapie génique à base de vecteur AAV pour une maladie héréditaire. Zolgensma est la première thérapie génique approuvée pour l'amyotrophie spinale et pour toute autre maladie neurologique chronique. Les États-Unis n'ont pas été les seuls à partager ces avancées capitales. Des thérapies géniques avaient déjà été autorisées en Europe et en Chine (Glybera, Stremelis, Gendicine).
Avec de tels succès historiques récents, ainsi que des avancées significatives dans les technologies de thérapie génique, l'intérêt pour le secteur de la thérapie génique a explosé et le développement de produits de thérapie génique progresse désormais à un rythme accéléré. Aujourd'hui, de nombreux essais cliniques de thérapie génique sont en cours pour traiter diverses maladies telles que le cancer, le VIH/SIDA et les maladies du sang. La FDA prévoit d'approuver 10 à 20 produits de thérapie cellulaire et génique par an d'ici 2025 et s'efforce d'étoffer son groupe d'examen de quelque 50 examinateurs supplémentaires chargés d'évaluer les IND de thérapie génique [10].
Le cadre réglementaire et la surveillance ont également continué à évoluer avec les innovations rapides dans le développement des produits de thérapie génique. Au fur et à mesure que le domaine gagne en maturité et que les risques sont mieux compris, les régulateurs continuent de rationaliser les mesures de surveillance redondantes et fastidieuses. En 2019, les NIH et la FDA ont annoncé conjointement qu'ils éliminaient les exigences en matière de déclaration et d’examen par le RAC. Parallèlement, les NIH ont fait savoir qu'ils renommaient le RAC et le recentraient sur un rôle plus proche de son mandat initial [11]. En janvier 2020, la FDA a annoncé la publication de six documents d'orientation définitifs sur la fabrication et le développement clinique des produits de thérapie génique et d'un projet d'orientation sur l'interprétation de la similitude des produits de thérapie génique dans le cadre de la réglementation sur les médicaments orphelins. En janvier 2021, l'Agence a publié un projet d'orientation sur la thérapie génique humaine pour les maladies neurodégénératives, ainsi qu'une orientation finale sur les considérations de fabrication des produits de thérapie cellulaire et génique autorisés et expérimentaux pendant l'urgence de santé publique COVID-19. Cette série de documents ne signifie pas seulement que la FDA contribue à façonner l'ère moderne de la réglementation et de la surveillance de la thérapie génique, mais aussi qu'elle s'engage à faire en sorte que ces produits innovants répondent aux normes de qualité, de sécurité et d'efficacité de la FDA.
La FDA continue également d'encourager les promoteurs de nouveaux produits de thérapie génique à utiliser pleinement les programmes accélérés et les autres nouvelles voies réglementaires disponibles pour les produits destinés à répondre à des besoins médicaux non satisfaits dans le traitement de maladies graves ou potentiellement mortelles. Il existe actuellement cinq désignations d'approbation accélérée pour les produits de thérapie génique : Fast Track ; Breakthrough Therapy ; Priority Review ; Accelerated Approval ; et Regenerative Medicine Advanced Therapy (RMAT). Bien qu'un produit de thérapie génique puisse remplir les conditions requises pour une ou plusieurs des cinq désignations d'approbation accélérée, la désignation RMAT est la seule voie accélérée spécifiquement axée sur les produits de médecine régénérative, y compris la thérapie génique. Elle comporte tous les avantages des désignations Breakthrough et Fast Track, y compris des interactions intensives précoces avec la FDA, un engagement organisationnel impliquant des cadres supérieurs de la FDA, et des actions visant à accélérer le développement et l'examen des produits ainsi que la révision continue [12].
La voie à suivre
Et maintenant, quelle direction prenons-nous ? Si nous ne pouvons pas prédire ce qui se passera demain dans le domaine de la thérapie génique, il est passionnant d'imaginer ce qui se profile à l'horizon. Ce domaine est en pleine expansion et de nombreuses nouvelles approches prometteuses sont en cours de développement et d'étude. Des découvertes et des progrès ont déjà été réalisés dans les systèmes de modification génomique, nouveaux et existants, qui ont ouvert la voie au traitement de maladies qui seraient difficiles à traiter avec les techniques de transfert de gènes. Les améliorations significatives apportées aux vecteurs viraux ont également contribué à la récente résurgence des efforts de thérapie génique. Consultez l’article original pour obtenir un aperçu des nombreuses thérapies géniques qui ont été menées en 2020 à l'aide de vecteurs viraux pour traiter un gène endogène manquant ou muté [13].
La science et la technologie qui sous-tendent ces produits de thérapie génique étant incroyables et complexes, les régulateurs doivent continuer à adapter et à personnaliser le cadre réglementaire et la surveillance afin de relever les défis uniques créés par cette technique. Parmi les considérations et les défis clés que les régulateurs doivent encore relever, citons :
· Poursuivre l’effort de normalisation de la sécurité ;
· Faciliter le remboursement et l'accès des patients ; et
· Développer une approche pratique pour la gestion du cycle de vie des produits post-approbation.
Ces éléments conduisent à des questions cruciales qui doivent être examinées, telles que :
· Dans quelle mesure les attributs de qualité critiques doivent-ils être compris pour que les régulateurs fassent confiance à la sécurité et aux avantages cliniques du produit ?
· Comment les régulateurs peuvent-ils contribuer à garantir l'accès aux produits de thérapie génique, en particulier lorsque ceux-ci sont proposés à un prix élevé ?
· La thérapie génique pouvant offrir un traitement aussi personnalisé, comment les régulateurs peuvent-ils offrir une voie permettant de gérer raisonnablement les changements post-approbation sans créer une charge importante pour l'industrie ?
Conclusions
Ce qui est clair, c'est que les questions relatives aux produits de thérapie génique et à la surveillance réglementaire ne manquent pas : depuis les aspects techniques du développement de ces produits jusqu'au coût et tout ce qui se trouve entre les deux. La promesse de la thérapie génique, qui comprend des remèdes et des traitements ponctuels pour des maladies graves et potentiellement mortelles, se profile à l'horizon. Les dispositifs réglementaires seront-ils capables de suivre le rythme de ces avancées scientifiques et cliniques afin de ne pas inhiber le potentiel stupéfiant des produits de thérapie génique ? Seul le temps nous le dira.
G&L Scientific
G&L Scientific est une société de conseil de premier plan et d'envergure internationale, qui possède plus de 25 ans d'expérience dans le domaine des affaires réglementaires et de l'assurance qualité. G&L est spécialiste de la conformité CMC des produits pharmaceutiques et biologiques, au service de clients du monde entier depuis ses bureaux en Amérique du Nord, en Europe et en Asie. Nous combinons une approche unique et dynamique pour fournir un soutien collaboratif en matière d'affaires réglementaires à votre organisation, afin de garantir la réussite du premier coup, à chaque fois. Orienté client Experts du secteur
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Références
1 U.S. Food and Drug Administration. (28 janvier 2020) FDA continues strong support of innovation in development of gene therapy products [Communiqué de presse]. Extrait de : https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-continues-strong-support-innovation-development-gene-therapy-products
2 Wirth T, Parker N, Yla-Herttuala S. History of gene therapy. Gene. (2013) 525:162–9. doi: 10.1016/j.gene.2013.03.137
3 Szybalska EH, Szybalski W. Genetics of human cess line. IV. DNA-mediated heritable transformation of a biochemical trait. Proc Natl Acad Sci USA. (1962) 48:2026-34. doi: 10.1073/pnas.48.12.2026
4 Friedmann T, Roblin R. Gene therapy for human genetic disease? Science. (1972) 175: 949–955. doi: 10.1126/science.175.4025.949
5 Institute of Medicine. (2014). Oversight and Review of Clinical Gene Transfer Protocols: Assessing the Role of the Recombinant DNA Advisory Committee. Washington, DC: The National Academies Press. https://doi.org/10.17226/18577.
6 Collins FS, Gottlieb S. The next phase of human gene-therapy oversight. N Engl J Med. (2018) 379:1393-1395. doi: 10.1056/NEJMp1810628
7 The Journal of Gene Medicine Clinical Trial site. Extrait de : http://www.abedia.com/wiley/
8 Cavazzana M, Six E, Lagresle-Peyrou C, André-Schmutz I, Hacein-Bey-Abina S. Gene therapy for x-linked severe combined immunodeficiency: where do we stand? Human Gene Therapy. (2016) 27:108-116. doi: 10.1089/hum.2015.137
9 Sibbald, B. Death but one unintended consequence of gene-therapy trial. CMAJ. (2001) 164: 1612.
10 U.S. Food and Drug Administration. (15 janvier 2019) Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. and Peter Marks, M.D., Ph.D., Director of the Center for Biologics Evaluation and Research on new policies to advance development of safe and effective cell and gene therapies [Communiqué de presse]. Extrait de : https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-and-peter-marks-md-phd-director-center-biologics
11 National Institutes of Health. (25 avril 2019) NIH streamlines gene therapy oversight and charts a course for considering emerging technology [Communiqué de presse]. Extrait de : https://www.nih.gov/about-nih/who-we-are/nih-director/statements/nih-streamlines-gene-therapy-oversight-charts-course-considering-emerging-technology
12 U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Expedited programs for regenerative medicine therapies for serious conditions. Extrait de : https://www.fda.gov/media/120267/download
13 Curran, K. (10 mars 2020). The gene therapy sector is experiencing an acceleration. Rising Tide Bio. Extrait de : https://www.risingtidebio.com/what-is-gene-therapy-uses/
14 U.S. Food and Drug Administration. (25 juillet 2018) What is gene therapy? Extrait de : https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/what-gene-therapy
15 U.S. Food and Drug Administration. (11 juillet 2018) Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. on agency’s efforts to advance development of gene therapies [Communiqué de presse]. Extrait de : https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-fda-commissioner-scott-gottlieb-md-agencys-efforts-advance-development-gene-therapies
16 Magers K. (24 juillet 2019). Addressing challenges in meeting chemistry, manufacturing and control regulatory requirements for gene therapy products. Cell & Gene Therapy Insights. Extrait de : https://insights.bio/cell-and-gene-therapy-insights/journal/articles/addressing-challenges-in-meeting-chemistry-manufacturing-and-control-regulatory-requirements-for-gene-therapy-products/
17 Sargent B, Glover C, Jaluria P, Madsen J, Moore Al, Tredenick T. (12 septembre 2018). Key considerations for gene therapy commercialization. Cell Culture Dish. Extrait de : https://cellculturedish.com/key-considerations-for-gene-therapy-commercialization/
18 Goswami R, Subramanian G, Silayeva L, Newkirk I, Doctor D, Chawla K, Chattopadhyay S, Chandra D, Chilukuri N, Betapudi V. Gene therapy leaves a vicious cycle. Frontiers in Oncology. (2019) 9:297. doi: 10.3389/fonc.2019.00297